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干细胞研究:Wnt信号通路抑制剂

发布时间:2013-11-25

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Wnt信号通路是一个非常复杂的蛋白质作用网络,其功能zui常见于胚胎发育和癌症发生,但也参与成年动物的正常生理过程。Wnt信号途径可概括为:Wnt →Frz(卷曲蛋白)→Dsh(蓬乱蛋白)→β-catenin的降解复合物解散→β-catenin聚集(细胞质内), 进入细胞核→TCF/LEF (T细胞因子) →基因转录 (如c-myc、cyclin D1) 。β-catenin的降解复合物主要由APC(抑癌基因)、Axin(支架蛋白)、GSK-3β(蛋白激酶)、CK1(酪蛋白激酶)等构成。另外还有其他一些蛋白,如GBP,DKK1,sFRP等,其中GBP作为GSK-3β(wnt信号通路中重要的激酶及负调控因子)的结合蛋白,对wnt信号途径起正调控作用。DKK1作为一种分泌蛋白,与wnt受体LRP5/6及另一类膜蛋白kremen1/2结合,以三聚体形式阻断wnt信号向胞内的传递。

 

Wnt信号通路在许多类型的干细胞中对控制细胞增殖起关键作用,zui近的研究发现它也影响干细胞的分化。

 

在人类胚胎干细胞、造血干细胞、肠道干细胞、皮肤干细胞内wnt信号通路具有维持干细胞增殖和抑制分化的功能。另外进一步的研究也发现wnt信号通路在肿瘤干细胞的分化和增殖中也表现出与正常干细胞相似的功能。因此,对wnt信号通路的小分子调节剂(兴奋剂或拮抗剂)的研究不仅具有重要的科研意义,另外还具有极大的潜力开发出以wnt信号通路为靶向的药物。


Wnt信号通路是生物早期发育过程中一个非常保守的信号通路。正常的Wnt信号通路中Wnt配体与受体Frizzled和LRP5/6结合后,可以抑制APC等组成的降解复合物,使细胞质内的β-catenin得以稳定和积累并进一步入核,通过与转录因子TCF/LEF结合,开启下游基因的转录。异常激活的Wnt信号不再受到降解复合物的调节并且与多种肿瘤发生、发展关系密切,尤其是Wnt信号中的关键分子APC突变可以直接导致结肠癌。Wnt信号通路尤其是下游的β-catenin/TCF4转录复合物是近年来兴起的一个治疗结肠癌等癌症的药靶。

 

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